[📪정보] 전 세계 게놈 프로젝트, 전례없는 규모로 암의 복잡성을 해소

https://www.nature.com/articles/d41586-020-00213-2

막대한 국제적 노력으로 38 개의 조직에서 2,600 종 이상의 종양에 대한 다면적 연구가 이루어졌으며, 암의 유전 적 기초에 대한 풍부한 통찰력을 얻었습니다.

2001 년 최초의 인간 게놈이 시퀀싱 되 자마자 종양의 포괄적 인 게놈 특성 분석이 암 연구자들의 주요 목표가되었습니다. 그 이후로 시퀀싱 기술과 분석 도구의 발전으로이 연구 분야가 번성했습니다. 이번 호 Nature Nature의 6 개의 논문 1 – 6 에서 , 전체 게놈의 팬암 분석 (PCAWG) 컨소시엄은 지금까지 암 게놈의 가장 포괄적이고 야심적인 메타 분석을 제시합니다. 암 게놈의 단백질 코딩 영역에 주로 초점을 둔 이전의 노력과 달리, PCAWG는 전체 게놈을 분석합니다. 각 기사는 암 유전학의 중요한 측면을 면밀히 조사합니다. 함께 발견 된 결과는 암의 유전 적 복잡성을 이해하는 데 중요합니다.

이러한 분석의 영향을 논의하기 전에 PCAWG 노력을 뒷받침하는 대량의 데이터와 복잡한 조직 프레임 워크를 강조하는 것이 중요합니다. 이 프로젝트에는 4 개 대륙의 학제 간 과학자 그룹이 참여했으며, 이들 사이에는 744 개의 제휴 관계가 있으며, 환자 데이터를 보호하면서 분산 분석을 수행하기위한 주요 기술적, 법적, 윤리적 문제를 극복해야했습니다. 연구자들은 16 개의 실무 그룹으로 나뉘어 졌는데, 각각은 암 게놈의 뚜렷한 측면에 초점을 두어 돌연변이의 재발을 평가하거나 종양의 진화를 유추하는 것이다.

전체적으로 컨소시엄은 38 종의 종양 유형에 대한 통합 분석을 수행했습니다. 이 그룹은 2,658 개의 전암 게놈 (그림 1)을 동일 개체의 비 암성 세포 샘플과 함께 시퀀싱했습니다. 이들 데이터는 1,188 개의 전 사체-종양에서의 RNA 전 사체의 서열 및 풍부에 의해 보완되었다.

그림 1 | 암을 해결하기위한 세계적인 노력. 전체 게놈의 팬암 분석 (PCAWG) 컨소시엄은 4 개 대륙 (파란색)의 암 연구자 그룹입니다. 이 그룹은 38 종의 종양에서 2,658 개의 전암 게놈을 시퀀싱하고 분석했다. 이러한 노력에 관련된 엄청난 양의 데이터에는 정교한 클라우드 컴퓨팅 접근 방식이 필요했습니다. PCAWG의 6 개 논문 1 – 6 은 이제 수행 된 분석의 다른 측면을 설명합니다. (자연 출판물은 출판 된지도에서 분쟁이 발생한 관할권 주장과 관련하여 중립을 유지합니다.)

이러한 노력에는 광범위한 품질 관리 및 조정 된 데이터 처리뿐만 아니라 돌연변이를 탐지하는 데 사용되는 전산 파이프 라인의 체계적인 대규모 실험 검증이 포함되었습니다. 많은 계산 알고리즘과 파이프 라인이 사용되어 비교되었습니다. 이를 위해서는 클라우드 컴퓨팅을 통해 수백 테라 바이트의 데이터가 필요하고 여러 데이터 센터에 분산되어 있으며 수백만 시간의 처리 시간이 필요했습니다. 특히, PCAWG 노력은 클라우드 컴퓨팅이 어떻게 국제 협업을 가능하게하고 데이터 집약적 인 분야를 발전시키는 데 도움이 될 수 있는지에 대한 주요 예를 제공합니다.

논문 읽기 : 전체 게놈의 팬암 분석

현재 논문 1 의 첫 번째 는 PCAWG 데이터 세트의 폭과 깊이에 대한 개요를 제공합니다 . 컨소시엄에 따르면 평균적으로 각 암 게놈에는 4 개 또는 5 개의 드라이버 돌연변이가있어 암 세포에 선택적 이점이 있습니다. 연구 된 종양의 5 %만이 동인 수차가 확인되지 않았습니다. 대조적으로, 많은 암은 염색체 (종양의 17.8 %)와 염색체 (22.3 %)라고하는 게놈 재앙의 특징을 나타내 었으며, 이는 게놈에 주요한 구조적 변화를 초래합니다.

다른 5 개의 논문은 각각 데이터 세트의 다른 측면을보다 자세히 탐구합니다. 예를 들어, 두 번째 논문에서 Rheinbay et al. 도 2 는 비-코딩 DNA에서 유전자 드라이버 를 식별하기 위해 제시되었다 . 코딩 영역보다 비 코딩 영역에서 돌연변이를 정확하게 검출하거나 그들의 재발을 평가하는 것이 실질적으로 더 어렵 기 때문에, 이것은 야심 찬 사업이다. 저자들은 인공물을 배제하고 비 코딩 드라이버 돌연변이를 체계적으로 식별하기 위해 신중한 모델링을 사용했습니다.

논문 읽기 : 2,658 개의 암 전체 게놈에서 비 코딩 체세포 드라이버 분석

그들의 결과는 긴 비 코딩 RNA NEAT1 및 MALAT1 과 같은 이전에보고 된 비 코딩 드라이버 뿐만 아니라 새로운 것들도 드러내고있다. 예를 들어, 저자는 주요 종양 억제 유전자 TP53 의 비 암호화 영역에서 반복 돌연변이를보고한다 . 그들은 또한 텔로 머라 제 유전자 TERT 의 비 암호화 영역 에서 텔로 머라 제 효소의 과다 발현 (종양 세포를 조절할 수 없게 분할하는 데 도움이 됨)을 일으키는 비교적 빈번한 돌연변이를 발견하여 이전 팬에서 발견 된 텔로 머라 제 돌연변이의 높은 (12 %) 유병률을 반영 더 발전된 (전이성) 종양의 암 연구 7. 이 연구는 다른 비 코딩 드라이버의 존재를 배제 할 수 없었지만, 이러한 유형의 돌연변이가 일반적이지 않다는 것을 결정적으로 보여줍니다.

세 번째와 네 번째 논문에서 Alexandrov et al. 3 및 Li et al. 4 시그니처라고하는 게놈 수차에 중점을 둡니다. DNA 복구 메커니즘 결함 또는 환경 돌연변이 유발에 대한 노출과 같은 다른 프로세스는 DNA 수차의 이러한 특징적인 패턴을 생성합니다. 알려진 돌연변이 시그니처를 세분화하고 새로운 시그니처를 발견하려면 큰 게놈 데이터 세트가 중요합니다. 그들 사이에 Alexandrov et al. 및 Li et al. 97 서명을 식별하십시오. 이전 연구에서의 이러한 확장은 종래의 단일 뉴클레오티드 시그니처뿐만 아니라 다중 뉴클레오티드 변이체 및 DNA의 작은 삽입 또는 결실을 포함하는 시그니처를 포함한다.

논문을 읽으십시오 : 인간 암의 돌연변이 신호의 레퍼토리

특히 Li와 동료들은 구조적 변이 (SV)와 관련된 재현 가능한 시그니처 인 게놈의 많은 부분을 재배 열한 최초의 사례를 발견했다. 이 과정은 SV의 다양성과 복잡성으로 인해 돌연변이 서명을 식별하는 것보다 훨씬 복잡했습니다.

일련의 돌연변이 하위 그룹화 단계를 통해 연구자들은 16 개의 SV 서명을 확인하여 예를 들어 두 개의 SV, 결실 및 역 반전 (가장 마지막 부분은 DNA 분절의 방향 반전을 포함 함) 사이의 추정 적 메커니즘 연결을 밝혀냈다. . 또한 암에서 16 개 서명의 역할에 대한 통찰력을 얻었습니다. 특정 DNA- 수복 유전자의 돌연변이는 특징적인 암 시그니처와 관련이있는 것으로 나타났다. 예를 들어, 컨소시엄은 유전자 CDK12의 돌연변이가복제 된 DNA의 탠덤 스트레치와 연관되고, DNA- 복구 효소 MBD4의 절단 된 변이체는 CpG 부위 라 불리는 DNA 서열을 포함하는 뚜렷한 돌연변이 신호와 함께 발생한다. 이 새로운 시그니처들은 암 발생 메커니즘을 이해하고이 과정에서 돌연변이 유발 노출의 역할을 이해하기위한 토대를 마련합니다.

논문을 읽으십시오 : 인간 암 게놈의 체세포 구조 변화 패턴

암이 진화 과정을 통해 개발한다는 아이디어는 처음으로 1976 년에 발표되었다 8 . 그 이후로, 암의 진화는 무작위 돌연변이와 자연 선택에 의해 특징 지어졌다. 높은 체력을 부여하는 돌연변이가있는 암 세포는 빠르게 증식하여 인구에서 가장 두드러진 세포 클론이됩니다. 클론 스윕이라고하는이 현상은 암이 자라는 동안 반복되는주기에서 발생합니다. 암의 진화는 시간이 지남에 따라 종양의 여러 영역을 시퀀싱함으로써 가장 효과적으로 연구되지만, 단일 생검 ( Gerstung et al. (5) 다섯째 종이있다.

저자는 클론 및 서브 클로 날 돌연변이를 분류하기위한 '분자 시간'의 개념을 소개한다. 그들은 종양 세포의 하위 집합에만 존재하는 서브 클로 날 돌연변이가 암의 말기 말기에 발생했을 것이라고 추론했다. 그들은 클론이 카피 수 증가 (유전자 또는 염색체 영역 카피 수의 증가를 겪었는지)에 따라 발생했는지에 따라 조기 또는 늦게 모든 종양 세포에 존재하는 클론 돌연변이를 분류한다 ). 연구진은 여러 종양에서 진화 데이터를 수집하여 APC – KRAS – TP53 진행 과 같은 일반적인 돌연변이 궤적을 식별 할 수있었습니다 9이는 대장 암에서 돌연변이가 발생하는 전형적인 서열을 기술한다.

논문 읽기 : 2,658 개의 암의 진화 역사

Gerstung et al.주어진 암에서 가장 흔하게 발생하는 동인 돌연변이는 가장 초기에 발생하는 경향이 있음을 발견했습니다. 유사하게, 특정 암 유형에서 카피 수 증가가 매우 반복적으로 발생하는 경우, 조기에 발생하는 경향이 있습니다. 예를 들어, 염색체 5의 일부에서 카피 수 증가는 명확한 세포 신장 암에서 흔하며 질병의 발달 초기에 발생하는 경향이 있습니다. 반대로, 전체 게놈 복제는이 암에서 비교적 늦은 사건입니다. 마지막으로, 연구자들은 돌연변이 서명이 적어도 40 %의 종양에서 시간이 지남에 따라 변한다는 것을 발견했다. 이러한 변화는 질병 진행의 환경 노출에 대한 역할 감소와 DNA 복구 결함의 빈도 및 심각성 증가를 반영합니다. 전체적으로이 그룹의 발견은 암이 진단되기 몇 년 전에 운전자 돌연변이가 발생할 수 있다고 제안합니다.

마지막 논문에서 PCAWG Transcriptome Core Group과 동료 6 은 전 사체 데이터와 일치하는 1,188 개의 PCAWG 샘플을 사용하여 DNA와 RNA 변경 을 기능적으로 연결했습니다 . 이 그룹은 수백 개의 단일 뉴클레오티드 DNA 돌연변이와 인근 유전자의 발현 사이의 연관성을 발견했습니다. 그러나, 더 많은 카피-수 변경은 암 세포에서 유전자-발현 변화의 주요 동인이었다. 돌연변이는 또한 비-코딩 영역 (인트론) 내에 새로운 단백질-코딩 영역 (엑손)의 형성과 같은 전 사체 구조의 변화와 관련이 있었다.

논문 읽기 : 암의 RNA 변형에 대한 게놈 기반

저자는 또한 가교 융합의 빈도, 즉 두 개의 유전자가 DNA의 세 번째 개입 단편으로 융합되는 현상을 특징으로했다. 마지막으로, 분석 된 1,188 개 샘플 중 87 개가 DNA 수준에서 드라이버 변경을 갖지 않았지만 그룹은 이들 모두가 RNA 수준 변경을 가지고 있음을 보여주었습니다. 함께, 이러한 통찰력은 암 연구 10 통합 RNA 및 DNA 시퀀싱 분석의 힘을 보여줍니다 .

이 6 개의 논문은 다른 곳에서 공동 출판 된 논문 ( go.nature.com/3boajsm 참조 )과 함께 암과 구름 유전체학의 이정표를 나타냅니다. 추론에 중점을 두어 PCAWG는 주로 관찰에 근간을 둔 수십 건의 암 시퀀싱 연구를 성공적으로 확장합니다. 추론 분석은 기술 연구보다 암에 대해 더 깊이 살펴 보지만 결과는 더 높은 불확실성과 관련이 있다는 점은 주목할 가치가 있습니다.

PCAWG 데이터 세트의 광범위한 가용성과 품질은 거의 모든 생물학적 통찰력과 방법 론적 발전을 촉진 할 것입니다. 예를 들어 게놈의 3D 조직을 조사하는 것과 같은 다른 기능적 게놈 데이터 세트와의 통합은 유전 적 수차의 원인 및 결과에 대한 추가 이해를 제공 할 것이다.

현재 연구의 가장 큰 한계는 환자 결과 및 치료에 관한 임상 데이터의 부족입니다. 이러한 데이터를 통해 연구자들은 임상 결과를 예측할 수있는 유전 적 변화를 식별 할 수 있습니다. 다행히도 국제 암 게놈 컨소시엄 – 게놈 종양학 연구 (ICGC-ARGO)라는 프로젝트가 진행 중이며 10 만 명이 넘는 암 환자들에게 그러한 자원을 제공 할 것입니다.

궁극적으로 PCAWG는 수천 명의 과학자들을 모아 목표를 달성하기 위해 협력했습니다. 이러한 노력의 장기적인 영향은 오늘날 발표 된 연구 결과에 국한되지 않고,이 전 세계 연구자 컨소시엄 구성원간에 이루어진 협력 및 지식 교환에서 비롯 될 것입니다.

[📪정보] 전 세계 게놈 프로젝트, 전례없는 규모로 암의 복잡성을 해소

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