[📪정보] 세포의 조기 노화를 막기 위한 돌파구

연구는 말단소립 질환에 대한 잠재적인 약물 치료법을 밝혀냈다.

수십 년간의 연구를 마무리 지으면서, 새로운 연구는 세포가 일찍 노화되는 이질성 질환과 다른 소위 말단소립 질환을 치료하는 데 돌파구를 제공할 수도 있다.

시료를 피펫팅하는 과정에 있는 실험실 기술자. 이미지 크레딧: CDC/Von Roebuck/Laurn Bishop, 공용 도메인

다나 파버/보스턴 소아암 및 혈액 장애 센터의 연구원들은 이 질환 환자들이 기증한 세포를 이용하여 이 세포 노화 과정을 역전시키는 것으로 보이는 몇 개의 작은 분자들을 확인했다. 이 연구의 수석 연구원인 수니에 아가왈은 이 화합물들 중 적어도 하나가 임상 실험으로 진척되기를 바라고 있다. 연구결과는 지난 달 Cell Stem Cell지에 발표되었다.

만약 그렇다면, 그것은 이 질병이 몸에 미치는 모든 다양한 영향을 뒤집을 수 있는 이질병 착향료, 즉 DC에 대한 첫 번째 치료법이 될 수 있을 것이다. 현재의 치료인 골수이식은 위험성이 높으며, 혈액 계통을 회복시키는 데만 도움이 되는 반면 DC는 여러 장기에 영향을 미친다.

말단소립, 말단소립체 및 건강
연구에서 확인된 화합물은 말단소립을 복원하는데, 그것은 우리의 세포가 어떻게 노화되는지를 조절하는 염색체 끝의 보호 캡이다. 말단소립은 세포가 분열할 때마다 짧아지는 DNA의 반복적인 배열로 구성된다.

젊은 성질을 유지하고 있는 인체의 줄기세포는 보통 텔로미어를 다시 일으켜 세우는 텔로머라아제라는 효소를 만든다. 그러나 말단소립이 유지될 수 없을 때 조직은 그 시대 이전에 노화한다. DC뿐만 아니라 재생불량성 빈혈, 간경화, 폐섬유화 등 다양한 질병이 발생할 수 있다.

35년 전 텔로머라아제의 발견으로 2009년 노벨상을 수상하면서 과학계에 활기를 불어넣었다. 이후의 연구들은 이 효소가 노화를 역전시키는 열쇠가 될 수 있을 뿐만 아니라 악성 세포가 '불모양'이 되어 무한히 분열되는 암을 치료할 수 있다는 것을 시사했다.

수년 동안, 연구원들은 말단소립을 조작하고, 말단소립을 보존하며, 말단소립 질환에 대한 치료법을 만드는 간단하고 안전한 방법을 찾으려고 노력해 왔다.

지난 10년간 텔로머라아제의 생물학을 연구해온 아가왈 박사는 "인간의 텔로머라아제가 확인되면 생명공학 스타트업이 많이 생겨나 투자도 많았다"고 말했다. "하지만 튕기지는 않았어. 시중에 마약이 없고, 기업들이 왔다 갔다…"

말단소립 질환에 대한 작은 분자 찾기
DC는 어떤 다중 유전자의 돌연변이에 의해 발생할 수 있다. 이러한 돌연변이의 대부분은 텔로머레이스 형성이나 기능을 방해하는데, 특히 TERT와 TERC라고 불리는 두 분자가 서로 결합하여 텔로머레이스를 형성하는 것을 방해한다. TERT는 줄기세포에서 만들어진 효소로, TERC는 텔로미어의 반복 DNA 서열을 만드는 템플릿 역할을 하는 이른바 비코딩 RNA이다. TERT와 TERC 모두 텔로머레이스의 작용을 조정하는 다른 유전자의 거미줄에 의해 영향을 받는다.

이 유전자 중 하나는 PARN이다. 2015년 Agarwal과 동료들은 Nature Genetics에서 PARN이 TERC의 처리와 안정화를 위해 중요하다는 것을 보여주었다. PARN의 돌연변이는 TERC가 감소하고 텔로머레이스가 감소하며 텔로미어가 일찍 짧아진다는 것을 의미한다.

하버드 의대 박사 후 동료인 Neha Nagpal이 이끄는 이 새로운 연구는 PARN에 반대하는 효소와 PAPD5라고 불리는 TERC를 불안정하게 하는 효소에 초점을 맞추면서 더 깊이 파고들었다.

"우리는 우리가 PAPD5를 목표로 한다면, TERC를 보호하고 텔로머라아제의 적절한 균형을 회복할 수 있을 것이라고 생각했다"고 논문의 첫 저자인 Nagpal은 말한다.

Nagpal과 그녀의 동료들은 처음에 PAPD5 억제제를 식별하기 위한 대규모 선별 연구를 실시했고, 10만 개 이상의 알려진 화학물질을 실험했다. 그들은 480개의 초기 "hits"를 얻었고, 결국 작은 한 줌으로 좁혀졌다.

그리고 나서 그들은 마르틴의 세포와 DC에 있는 다른 환자들의 세포로 만들어진 줄기세포의 억제제를 실험했다. 팀원들은 기쁘게도 이 화합물들이 세포 내 TERC 수치를 높이고 말단소립을 정상 길이로 회복시켰다.

그러나 TERT를 가지고 있는 줄기세포에만 영향을 미치면서 치료법이 안전하고 구체적일 수 있는지 확인하는 것이 진정한 과제였다. 연구팀은 이를 실험하기 위해 DC를 유발하는 PARN 돌연변이를 인간 혈액줄기세포에 도입해 이 세포를 쥐에 이식한 뒤 구강 PAPD5 억제제로 쥐를 치료했다. 이 화합물들은 TERC를 증가시켰고 이식된 줄기세포의 말단소립 길이를 회복시켰으며, 쥐나 다른 종류의 혈구를 형성하는 능력에는 악영향을 미치지 않았다.

"이는 이것이 임상 치료가 될 수 있다는 희망을 주었다,"라고 Nagpal은 말한다.

앞길.
향후 Agarwal, Nagpal, 그리고 동료들은 말단소립의 잘못된 유지와 어쩌면 노화 그 자체와 관련된 다른 질병들에 대한 PAPD5 억제를 검증하기를 희망한다. 그들은 추가 개발 중인 BCH001과 RG7834로 알려진 두 가지 화합물에 대해 가장 흥분하고 있다.

"우리는 이 약들이 전신에 걸쳐 줄기세포를 목표로 하는 새로운 종류의 경구 의약품이 될 것으로 예상한다."라고 아가왈은 말한다.

https://www.technology.org/2020/05/18/breakthrough-to-halt-premature-aging-of-cells/

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